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藥品安全風險管理

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藥品安全風險管理
基本環境
四個最嚴
    最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責，加快建立科學完善的食品藥品安全治理體系。
供給側結構性改革
   去產能、去庫存、去杠桿、補短板、降成本
四有兩責的基層藥品監管方針
   有責、有崗、有人、有手段
   監管職責、檢驗職責
藥品安全風險分類
研究缺陷
質量缺陷（生產、流通、監管）
警示缺陷
使用缺陷
缺陷-不合理的危險
藥品安全責任
刑事責任

民事責任

行政責任
山東疫苗事件
各地已立案刑事案件192起，刑事拘留202人。根據已查明情況，會議決定，依法依紀對食品藥品監管總局、衛生計生委和山東等17個省（區、市）相關責任人予以問責，有關方面先行對357名公職人員等予以撤職、降級等處分。下一步還要堅決依法嚴懲違法犯罪和失職瀆職行為，并根據案件查處情況，提出進一步問責處理意見。（4月13日）

已查實45家涉案藥品經營企業存在編造藥品銷售記錄、向無資質的單位和個人銷售疫苗等生物制品、出租出借證照、掛靠走票等行為，嚴重違反了《藥品管理法》《疫苗流通和預防接種管理條例》《藥品經營質量管理規范》等法律法規及規章，擬吊銷《藥品經營許可證》的企業有41家。（4月25日） 
藥品監管執法趨勢
以問責倒逼執法
以公開促進社會參與、促進社會共治
通過司法銜接，加大刑事打擊力度
通過刺激民事權利保護意識，喚起公眾參與
通過修改《藥品管理法》，實施藥品監管改革

藥品管理法
　　第二條　在中華人民共和國境內從事藥品的研制、生產、經營、使用和監督管理的單位或者個人，必須遵守本法。

第五條　國務院藥品監督管理部門主管全國藥品監督管理工作。國務院有關部門在各自的職責范圍內負責與藥品有關的監督管理工作。
　　省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門負責本行政區域內的藥品監督管理工作。省、自治區、直轄市人民政府有關部門在各自的職責范圍內負責與藥品有關的監督管理工作。

第八十七條　本法第七十二條至第八十六條規定的行政處罰，由縣級以上藥品監督管理部門按照國務院藥品監督管理部門規定的職責分工決定；吊銷《藥品生產許可證》、《藥品經營許可證》、《醫療機構制劑許可證》、醫療機構執業許可證書或者撤銷藥品批準證明文件的，由原發證、批準的部門決定。
十三五藥品安全規劃
職能、責任體系建設
誰去管、怎么管、管什么、責任是什么
問責可能進入常態化

公開原則
行政執法公開
一般程序處罰決定書公開

互聯網+藥品安全監管

大數據

風險評估

隨機檢查與飛行檢查相結合
國家總局2006~2014藥品抽驗公告
抽驗藥品品種數量共計489個，約占已批準上市藥品品種數量的2.7%。

中藥制劑品種160個，約占已批準上市中藥品種數量的1.6%。

化學藥品種292個，約占已批準上市化學藥品種數量的3.9%。

生物制品品種37個，約占已批準上市生物制品種數量的0.2%。

抽驗總批次為31889，合格率為97%。

國家總局2006~2014藥品抽驗公告
按每批次檢驗費用一千元計，總經費3200萬元，查出一個不合格藥品的成本費用為3.6萬元。重復抽驗（同一品種、同一廠家、同一批號）為6069次，重復率為19%，浪費極為明顯。

涉及4529個批準文號，占抽驗品種489個品種批準文號數量39589個的11.44%。按照前期依據大數據為國家總局注冊司所做沒有生產中藥品種及批準文號分析，約有65%的批準文號沒有生產的結論。評價2006年~2014年藥品抽驗公告抽驗489個藥品品種的覆蓋率僅為33%。

有83個品種檢驗依據標準為衛生部所頒布的部頒藥品標準，這部分標準頒布時間在10年以上，甚至超過20年，僅按此類標準檢驗對藥品質量進行判斷基本上無意義。

國家總局2006~2014藥品抽驗公告
復方丹參片（抽驗時間分別為2011年和2013年）

共抽驗352批，涉及99個企業，占復方丹參片總批文的14%，其中8批號不合格（6個為衛生學指標不合格，2個為鑒別指標不合格，涉及3個企業）。不合格檢出成本4.37萬元。

生產廠最多的被抽驗52批，最少1批。且存在重復抽驗情況。
行政處罰歸責原則
行政處罰歸責原則觀點
客觀歸責
主觀歸責
客觀歸責為主，主觀歸責為例外
主觀歸責為主，客觀歸責為例外

以假藥定義分析藥品行政處罰歸責原則
（一）藥品所含成份與國家藥品標準規定的成份不符的；
（二）以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。
有下列情形之一的藥品，按假藥論處：
（一）國務院藥品監督管理部門規定禁止使用的；
（二）依照本法必須批準而未經批準生產、進口，或者依照本法必須檢驗而未經檢驗即銷售的；
（三）變質的；
（四）被污染的；
（五）使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產的；
（六）所標明的適應癥或者功能主治超出規定范圍的。
包括故意或者過失？
以劣藥定義分析藥品行政處罰歸責原則
藥品成份的含量不符合國家藥品標準的，為劣藥。
有下列情形之一的藥品，按劣藥論處：
（一）未標明有效期或者更改有效期的；
（二）不注明或者更改生產批號的；
（三）超過有效期的；
（四）直接接觸藥品的包裝材料和容器未經批準的；
（五）擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的；
（六）其他不符合藥品標準規定的。
藥品管理法實施條例
第八十一條 藥品經營企業、醫療機構未違反《藥品管理法》和本條例的有關規定，并有充分證據證明其不知道所銷售或者使用的藥品是假藥、劣藥的，應當沒收其銷售或者使用的假藥、劣藥和違法所得；但是，可以免除其他行政處罰。

推定藥品經營企業、醫療機構存在故意或過錯？
既無故意又無過錯承擔行政責任的合理性？
齊二藥的行政處罰與刑事處罰
行政處罰：沒收查封扣押的假藥；沒收其違法所得，并處貨值金額5倍罰款，吊銷其《藥品生產許可證》，撤銷其129個藥品批準文號。收回GMP認證證書。

刑事處罰：齊二藥總經理、副總經理等5人分別因重大責任事故罪被判七年至四年不等的有期徒刑。
齊二藥經銷商和醫院的行政處理
藥監部門作出行政處罰決定：沒收金蘅源公司、廣東省醫保違法所得，并處以罰款。
中山三院未受到行政處罰。
區別對待？
關于辦理生產、銷售假藥、劣藥刑事案件具體應用法律若干問題的解釋（兩高，2009年）

醫療機構知道或者應當知道是假藥而使用或者銷售，符合本解釋第一條（足以嚴重危害人體健康）或者第二條（輕傷以上）規定標準的，以銷售假藥罪追究刑事責任。

醫療機構知道或者應當知道是劣藥而使用或者銷售，符合本解釋第三條規定標準的，以銷售劣藥罪追究刑事責任。
討論歸責原則的必要性
結合全面深化改革要求，修訂《藥品管理法》的需要

充分發揮法律的作用

法治要求（科學立法、嚴格執法、公正司法、全民守法）
研究行政處罰歸責原則的價值
國家食品藥品監督管理局《關于做好藥品涉嫌犯罪案件移送有關工作的通知》。2009年

《刑法》第一百四十一條第一款：生產、銷售假藥的，處三年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金;對人體健康造成嚴重危害或者有其他嚴重情節的，處三年以上十年以下有期徒刑，并處罰金;致人死亡或者有其他特別嚴重情節的，處十年以上有期徒刑、無期徒刑或者死刑，并處罰金或者沒收財產。（2011年）

案件移送的構成要件？
行政違法客觀要件
公民、法人或者其他組織違反行政管理秩序的行為，應當給予行政處罰的，依照本法由法律、法規或者規章規定，并由行政機關依照本法規定的程序實施。（ 《行政處罰法》）
相對人行為是否存在故意或者過錯未明確
有破壞行政管理秩序結果
存在因果關系

無過錯即無責任，責任與過錯相當
無過錯（包括故意）--無行政法規定的過錯
無責任--無行政法規定的責任
無過錯責任（包括過錯推定）需要法律明確規定
主體、主觀方面、客體、客觀方面應該成為行政處罰構成要件

從輕、減輕、免除行政處罰事由
當事人有下列情形之一的，應當依法從輕或者減輕行政處罰：
（一）主動消除或者減輕違法行為危害后果的；
（二）受他人脅迫有違法行為的；
（三）配合行政機關查處違法行為有立功表現的；
（四）其他依法從輕或者減輕行政處罰的。
違法行為輕微并及時糾正，沒有造成危害后果的，不予行政處罰。
                                                      《行政處罰法》
藥品經營企業經營藥品規定
（一）具有依法經過資格認定的藥學技術人員；
（二）具有與所經營藥品相適應的營業場所、設備、倉儲設施、衛生環境；
（三）具有與所經營藥品相適應的質量管理機構或者人員；
（四）具有保證所經營藥品質量的規章制度。
藥品經營企業購進藥品，必須建立并執行進貨檢查驗收制度，驗明藥品合格證明和其他標識；不符合規定要求的，不得購進。                                          《藥品管理法》

齊二藥案件中兩家經營公司并未免除行政處罰責任，但是未對中山三院進行行政處罰                                            
                                                                                             
案例
甲藥廠長期從乙藥廠購進原料藥A用于生產制劑，甲對購進的原料藥A每批按規定進行驗收并按標準檢驗。乙所在地藥監局在一次檢查中發現，其中某批原料藥A未經檢驗出售給甲，藥監部門對甲處原料藥A進行了抽驗（合格）。但仍擬對甲使用原料藥A生產的制劑按假藥處罰。
山東疫苗事件
掛靠經營

過票經營

銷售對象違法

未實施冷鏈運輸
國務院督查組要求
全面查清案件事實，依法依規嚴肅追究有關人員的責任，嚴懲違法犯罪分子。
拿出一個科學客觀公正、對人民群眾負責、經得起歷史檢驗的調查結果。
要抓緊研究提出完善長效機制和處置善后問題建議，落實疫苗生產、流通、接種各環節責任，堵塞漏洞，確保公共衛生安全。
責任主體
疫苗生產企業：銷售給具有資質的經營企業。銷售給具有無資質者。銷售給形式上有資質者。
疫苗經營企業：銷售給具有資質的經營企業。銷售給具有無資質者。銷售給形式上有資質者。銷售給合法的接種機構。
接種機構：從有資質的經營企業購進。從無資質者購進。從形式上有資質的經營企業購進。
運輸者：明知運輸要求不符合要求。
目前報道情況是無資質者措施購進和銷售經營行為。
藥品管理法關于假劣的定義（山東疫苗法律適用討論）
第四十八條　禁止生產、銷售假藥。
有下列情形之一的，為假藥:
(一)藥品所含成份與國家藥品標準規定的成份不符的；
　…..
有下列情形之一的藥品，按假藥論處:
　……
(三)變質的；
　……
第四十九條　禁止生產、銷售劣藥。
藥品成份的含量不符合國家藥品標準的，為劣藥。
有下列情形之一的藥品，按劣藥論處:
　……
(六)其他不符合藥品標準規定的。

藥品行政處罰歸責原則

以主觀歸責為主，客觀歸責為例外

舉證責任分配

藥品抽驗中不得復檢的項目
顆粒劑粒度
口服固體制劑水分
液體制劑裝量差異
片重差異
膠囊劑裝量差異

合法性？

司法部門舉措
最高人民法院《關于審理食品藥品糾紛案件適用法律若干問題的規定》
將檢驗是否符合藥品標準作為認定缺陷的依據
質量終身制
舉證責任倒置
支持知假買假
支持提起違約之訴
廣告經營者、廣告發布者承擔連帶責任

民事賠償責任優先
公民、法人或者其他組織因違法受到行政處罰，其違法行為對他人造成損害的，應當依法承擔民事責任（《行政處罰法》）
因同一行為應當承擔侵權責任和行政責任、刑事責任，侵權人的財產不足以支付的，先承擔侵權責任（《侵權責任法》）
《食品安全法》......
《藥品管理法》？
如何保證？
以主觀歸責為主，客觀歸責為例外
其他國家在行政法中普遍采用的原則
法治建設發展趨勢和需要
便于設置寬嚴適度的法律責任
有利于行政機關執法水平的提高
與刑法、民事責任的銜接

加強飛行檢查
胸腺肽（CFDA，2016年3月31日）
通報對甘肅大得利制藥有限公司跟蹤檢查
（1）主要原料質量保證措施缺失，存在較高質量風險。小牛胸腺質量標準未規定小牛種屬、來源及具體年齡；未對牛的飼養環境進行考察，無法確定其對牛的健康影響；未規定小牛胸腺的運輸方式和保存期限；未規定對動物檢疫證明的查驗要求。
（2）生產管理不到位，缺少必要的工藝控制。未按照多組分生化藥品的技術要求開展病毒滅活/去除、熱變的驗證工作；未根據多組分生化藥品的特性，設定不同工序的工藝時限。
（3）質量管理不到位，缺少關鍵控制項目等。胸腺肽溶液內控質量標準中沒有細菌內毒素或熱原等必要的安全性控制項目；未對胸腺肽產品活性組分的含量、活性、收率等進行方法學驗證；偏差管理未得到有效落實，偏差臺賬無內容。
國家食品藥品監督管理總局要求所有胸腺肽藥品生產企業立即開展自查，并將自查情況向所在地省級食品藥品監管部門報告。凡存在未按批準的工藝和標準生產、主要原料來源不清或供應商審計不全，以及存在嚴重的數據完整性缺陷等情形的，應立即停止違法違規生產行為，召回已銷售的產品。
化學藥
銀杏葉提取物事件
2015年，食藥監總局通過對低價銷售銀杏葉藥品企業進行飛行檢查，發現業內改變工藝的潛規則，引起巨大的連鎖反應。
5月19日，食藥監總局發布了《關于桂林興達藥業有限公司等企業違法生產銷售銀杏葉藥品的通告，桂林興達藥業擅自將提取工藝由稀乙醇提取改為3%鹽酸提取，并從不具備資質的企業購進以鹽酸工藝生產的銀杏葉提取物。萬邦德（湖南）天然藥物有限公司用購進的銀杏葉提取物生產銀杏葉片和銀杏葉膠囊等制劑，偽造原料購進臺賬和生產檢驗記錄。
新增檢測項目
重大藥品質量事件回顧
 事件名稱      發現者         發現渠道
龍膽瀉肝丸   國家局         不良反應
欣弗              國家局          檢驗（熱源）
齊二藥           廣東藥檢所  增加檢驗項目
甲氨蝶呤       國家局          增加檢驗項目
鉻膠囊           國家局          媒體曝光
銀杏葉           國家局          增加檢驗項目
枸櫞酸鐵胺    國家局          增加檢驗項目
疫苗              公安              檢查？

藥品研究缺陷（以中藥為例）
9000個品種中
新藥約900個品種（占中藥處方總數的15%，意味85%的中藥品種處方未經上市前系統安全性、有效性評價）
地標升國標1100余個品種
保健藥升國標1000余個品種
改劑型1300余個品種
其余為原部頒標準或者《中國藥典》收載品種
約6萬個制劑批準文號，15%~35%生產上市，約2000個品種無上市信息。
藥品研究缺陷（以中藥為例）
經典名方。
原方原劑型與其他劑型同時并存。（如六味地黃丸（大蜜丸），六味地黃滴丸、六味地黃膏、六味地黃膠囊、六味地黃顆粒、六味地黃口服液、六味地黃片、六味地黃軟膠囊、六味地黃濃縮丸）
與經典名方原方不同劑型。（九味羌活湯，現有劑型九味羌活顆粒、九味羌活口服液、九味羌活噴霧劑、九味羌活片、九味羌活軟膠囊、九味羌活丸）
現有劑型與原方工藝不同。
與原方日服劑量不同。
原方藥味被替代。
原方藥味被改變。
原方同名而給藥途徑改變。
與原方相比增添了適應癥等。
藥品研究缺陷（以中藥為例）
單一藥味品種
成分制劑
組分（總苷、總堿、總黃酮等）制劑
中西藥復方
中藥注射劑
原地方所批經驗方
地方批試驗方
進口藥轉為國內生產的處方
處方中藥材無標準收載的處方
新藥處方（處方來源多元化）
藥品研究缺陷（以中藥為例）
中藥是在中醫理論指導下的用藥。

實質上中藥是中醫的用藥方案，絕大部分中藥處方不是成方制劑。

中藥的臨床評價仍然處于探索階段。
研究缺陷
復方丹參片
丹參450g    三七141g      冰片8g
以上三味，丹參加乙醇加熱回流1.5 小時，提取液濾過，濾液回收乙醇并濃縮至適量，備用；藥渣加50％乙醇加熱回流1.5小時，提取液濾過，濾液回收乙醇并濃縮至適量，備用；藥渣加水煎煮2 小時，煎液濾過，濾液濃縮至適量。三七粉碎成細粉，與上述濃縮液和適量的輔料制成顆粒，干燥。冰片研細，與上述顆粒混勻，壓制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。
2010年版《中國藥典》，規格：0.32g、0.8g、糖衣片
【功能與主治】?活血化瘀，理氣止痛。用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區刺痛；冠心病心絞痛見上述證候者。
【用法與用量】?口服。一次3 片，一日3 次。
2011年，CFDA頒布新的中藥治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則
板藍根顆粒與糖漿
?取板藍根1400g，加水煎煮二次，第一次2 小時，第二次1小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮至相對密度為1.20（50℃），加乙醇使含醇量為60％，靜置使沉淀，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量。取稠膏，加入適量的蔗糖和糊精，制成顆粒，干燥，制成1000g；或加入適量的糊精或適量的糊精和甜味劑，制成顆粒，干燥，制成600g，即得。
用于肺胃熱盛所致的咽喉腫痛，口咽干燥、腮部腫脹；急性扁桃體炎、腮腺炎見上述證候者。

?取板藍根700g，加水煎煮二次，第一次 2小時，第二次 1小時，濾過，合并濾液，靜置。取上清液濃縮至適量，加入蔗糖400g與苯甲酸鈉3g，溶解后，濾過，加水調節至1000ml，即得。
用于扁桃腺炎，腮腺炎，咽喉腫痛，防治傳染性肝炎、小兒麻疹等。
研究缺陷
穿琥寧----14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3, 19-二琥珀酸半酯單鉀鹽。9個批文，一致嗎？高效液相法，脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯應不少于98. 0%。
炎琥寧----14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽。45個批文，一致嗎？分光光度法， C28H34KNaO10不得少于94.0%。

過敏反應發生率高，據研究與合成工藝、結構、純度、雜質有關

職業打假成為新業態？

民事責任
職業打假人
超100人的省：浙江、上海、北京、廣東、天津
個人記錄：654件、592件、6人超300件
跨省記錄：17個
藥品占6.25%，食品占86.5%
案例
某企業生產的含片未標注處方中的輔料（蔗糖），一消費者（糖尿病患者）一次性購買40盒，后以致其血糖升高（有用藥前后醫院檢驗報告），向藥店主張賠償。
審理食品藥品糾紛案件適用法律若干問題的規定（2014年3月15日實施）
      消費者舉證證明所購買藥品的事實以及所購藥品不符合合同的約定，主張藥品的生產者、銷售者承擔違約責任的，人民法院應予支持。
       消費者舉證證明因使用藥品受到損害，初步證明損害與使用藥品存在因果關系，并請求藥品的生產者、銷售者承擔侵權責任的，人民法院應予支持，但藥品的生產者、銷售者能證明損害不是因產品不符合質量標準造成的除外。
       藥品雖在銷售前取得檢驗合格證明，且使用時尚在保質期內，但經檢驗確認產品不合格，生產者或者銷售者以該藥品具有檢驗合格證明為由進行抗辯的，人民法院不予支持。

審理食品藥品糾紛案件適用法律若干問題的規定（2014年3月15日實施）
      因藥品質量問題發生糾紛，購買者向生產者、銷售者主張權利，生產者、銷售者以購買者明知藥品存在質量問題而仍然購買為由進行抗辯的，人民法院不予支持。
       
       藥品生產者、銷售者提供給消費者的藥品的贈品發生質量安全問題，造成消費者損害，消費者主張權利，生產者、銷售者以消費者未對贈品支付對價為由進行免責抗辯的，人民法院不予支持。

錯綜復雜的其他風險
?阿米三嗪蘿巴新片，法國施維雅公司于1988年8月在我國進口許可，商品名為都可喜。施維雅(天津)制藥有限公司2005年5月獲準國內生產。南陽普康集團衡淯制藥有限責任公司和常州制藥有限公司兩家企業生產阿米三嗪蘿巴新片。
2011年，施維雅(天津)制藥公司使用新的有效性評價標準開展臨床研究，以重新評估阿米三嗪蘿巴新片的臨床有效性。研究結果顯示用藥組與安慰劑組無統計學差異，不支持阿米三嗪蘿巴新片可有效提高非癡呆性血管認知功能障礙患者的認知功能。
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